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060114pa 転移性乳ガンの分子標的治療:SABCS 2005での話題


編集メモ


(参考資料r14 Medscape Hematology-Oncology Headlines)
原文へのリンク: 下記リンクからジャンプして、原文をお読みください。(但し、ジャンプ先は、原資料の最初のページです)

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記事のおおまかな内容: 上記リンク先の該当ページには、大略以下のような内容が書かれています。
ご参考:文中の※や←などの記号の意味は、 特殊な記号説明のページ をご参照下さい(簡単に言えば、※の部分を後ろの[ ]で説明しています)

1990 年代に乳ガンの生物学的なマーカーがいくつか発見され、それによって、乳ガンの治療の新しい章が開かれた。現在では、乳ガンは、エストロゲンレセプタの陽性・陰性、HER2 陽性・陰性、によって分類される。この意味は、これらのマーカーについて陽性のケースでは、適当な分子標的治療が有効であることが期待される、ということである。

しかし、転移性の乳ガンのケースでは、ホルモン療法や分子標的治療が化学療法を置き換えることは実現していない。エストロゲンレセプタ陽性であっても、もともとホルモン療法に反応しなかったり、ホルモン療法に抵抗性になったケースでは、化学療法による治療が行われる。

更に、下記のような、いくつかの問題点が残っている:
◇生物学的治療を実施すべき最適な患者さんとはどういう患者さんか?
◇以前の治療は、どのような影響を与えるか?
◇転移性のケースで、単剤や併用レジメンの役割は何か?
◇どのようにしてレジメンを改善していくことができるのか?

最近開催の第 28 回年次 San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) で報告された最新のデータをレビュー、我々が、転移性乳ガンの治療について、どのような方向に向かっているのかを確認すべく、Dr.Antonio C. Wolff にインタビューを行った。

(記事のおおまかな内容は以上です)

本コーナーの目的は、情報のありかと記事概略をご紹介することです。どうぞ本ページ冒頭のリンク先の原文をお読みくださり、内容をご確認ください 。

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転移性乳ガンの分子標的治療:SABCS 2005での話題

(参考資料r14 Medscape Hematology-Oncology Headlines)
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今回の conference では、いくつかの研究が、転移性乳ガンでの分子標的治療について取扱っていた。

その 1 つが、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) E2100 臨床試験のデータアップデートであった。この臨床試験は、ランダム化 Phase III 臨床試験であり、対象の患者さんは 700 名超である。これらの患者さんの病気は、転移性の乳ガンで、治療としては、paclitaxel のみ、又は、paclitaxel + bevacizumab の投与を、第 1 線治療として、受けている。治療の結果、進行なし生存期間は、paclitaxel のみのグループで 6.1 ヶ月間、paclitaxel + bevacizumab のグループで 11 ヶ月間であった。

bevacizumab は、転移性のガンに対して使用され始めている薬である。しかし、この薬を転移性の乳ガンに使用する上では、二、三の問題がある:
◇この薬が FDA によって認可されているのは、転移性の結腸直腸ガンへの適応だけである。従って、米国では保険会社から、乳ガンへの使用を認めてもらうのが困難である(この薬は高価である)(乳ガンへの適応追加申請、及び、認可は、2006年となる見込み)
◇この薬が有効であるとの結果は、paclitaxel との併用、しかも、第 1 線治療への使用時だけで得られている。(*)

(*) 以前の Phase III 臨床試験では、bevacizumab + capecitabine を、 以前にアントラサイクリン系化学療法剤 + タキサン系化学療法剤による治療を受けたことがある 患者さん、に於いて評価したが、capecitabine 単独の場合と、進行なし生存に有意の差はなかった(但し、奏効率は併用グループのほうが高かった( 19% 対 9% ))。この臨床試験の結果と、上記の ECOG E2100 の結果とで食い違いがある理由は、この(以前の)臨床試験に参加した患者さんのほうが、病気がより進行したケースであり、化学療法をより高度に受けていた人たちであることである、と推測されているが、あくまでも推測である。

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その他の分子標的治療の研究に関する討議

(参考資料r14 Medscape Hematology-Oncology Headlines)
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今回報告された、分子標的治療と化学療法との併用に関する、もう一つの重要な研究は、Dana-Farber Cancer Institute の研究グループが実施したものである。この研究は、前臨床試験で、低用量の化学療法を高頻度に実施すると、抗血管新生作用も細胞毒性も示すという結果が得られていることを基にして、実施されたものである。具体的には、この研究は、小規模のランダム化 Phase II 臨床試験で、cyclophosphamide + methotrexate の「メトロノーム」化学療法だけのグループと、それに bevacizumab を併用したグループとに分けて、治療成績を比較しようとするものであった。

研究は、2 段階デザインで開始され、各グループについて、最初の 18 名の患者さんのうち、少なくとも 5 名の患者さんが客観的な奏効を得ない限り、それ以上の患者さんの組込みをしない、という条件があった。この条件から、現実には、化学療法だけのグループについては、第 2 段階へ進まないことになり、bevacizumab を併用したグループのほうは、第 2 段階へ進んだ。

SABCS の会場では、上記の併用療法の活性レベルについて懸念の声があったが、いずれにせよ通常のデータとの比較は非常に難しい。ただ、興味深いアイデアが浮かんできている。というのは、メトロノーム」化学療法と bevacizumab を併用するレジメンを、手術前の全身的化学療法の後にガンが残存しているケースに使用する可能性である。

上記の結果を報告した研究グループは、パイロット研究を計画しており、その研究では、早期乳ガンで、手術前の化学療法を受けた後に残存病変があるケースの患者さんを対象にして、上記の併用レジメンと、bevacizumab 単独とを比較しようというのである。

その研究は、アントラサイクリン系化学療法剤とタキサン系化学療法剤とによる手術前の化学療法を受けた後、残存病変がある 75% の患者さんに対する治療選択肢という問題に初めてアプローチすることになろう。(これらの患者さんは、これまでの研究から、予後が劣ることが示されている。また、このようなケースで、手術後の化学療法が有用かどうかについては、データが無い) ただ、このような問題は、エストロゲンレセプタ陽性の患者さんについては、問題としてはより小さい。それらの患者さんの場合には、その後数年間にわたる、潜在的に強力な、ホルモン療法が提供されるからである。

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転移性乳ガン治療に於ける分子標的治療薬の将来


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この話題は実際のところ、魅力的なものである。わずか 6 年ほど以前の ASCO 1999 全会セッションでは、高用量化学療法と幹細胞移植の話題が主流を占めていた。この方法は、ジェネリックの化学療法剤を大量に、患者さんの選別なしに投与するもので、その根拠は、多ければ多いほど良い、絨毯爆撃がこの病気での成功への鍵である、という考えかたであった。このような考えかたは、惨敗し、ただ、不要な副作用を誘導するのだけには成功した。同じように、外来に於ける補助療法での化学療法の用量をさらに増やすという試みも、無意味であることが分かった。

そして、6 年後の現在我々は、予測マーカー( ER や HER2 )、遺伝子発現プロファイルについて討議しており、その目的は、特定の治療で最も利益が得られる患者さん層を見出すこと、不要な毒性を避けること、なのである。

我々は、乳ガンに於ける最初の標的であるエストロゲンレセプタ( ER )を 30 年前に見つけ、現在では、ER 陽性の患者さんは本質的に全員( ステージや年齢に無関係に )が、ホルモン療法剤 tamoxifen で利益を得られることを知っている。1990 年代の後半は、転移性乳ガンの患者さんでの抗 HER2 治療に関するランダム化試験の完了した時期であり、この試験によって、trastuzumab と化学療法との併用が、化学療法単独に比較して利益があることが示されたのである。

ということで、現在我々は、補助療法、及び、転移性乳ガン治療の分野で、2 つの大きな標的を持っているわけである( ER、及び、HER2 )。転移性乳ガンの分野では、化学療法のまともな適応を、ER-、及び、HER2-の病気の患者さんに限定することができる。

我々はまた、わずかに数年前の¨時代 ※ ¨から離れ去りつつある [ ※←補助療法での治療の選択が、主としてリスク要因( ガンのサイズ、リンパ節ステータス )によってなされ、予測マーカーは二次的なものであった ] _。我々は今や※が可能である 【 ※=最初に予測マーカーの発現状況を個々の患者さんで評価し、その患者さんに最適な治療法を決め、その後に、従来型のリスク要因を☆を決めるために参考とする [ ☆=その特定の治療法が、当該患者さんにとってリスク / 利益の面から有用かどうか ] 】 _。

我々は現在、乳ガン治療に関する決定的な時点にいる。より多くの標的を¨成長因子やシグナル伝達経路 ※ ¨の中に見出しつつある [ ※←ガンが、成長したり増殖したりするために必要とする ] _。 我々は希望している¨何を? ※ ¨ [ ※←左記のような標的と関わることができるような、治療上の方策を見出すこと ]_。 このようなアプローチの多くは、転移性の乳ガンの領域から、より早期の病気の領域へ次第に応用されていくであろう。


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転移性乳ガン治療に於ける letrozole と temsirolimus との併用


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私( 本インタビューを受けている専門家 )は、当該併用レジメンに関する¨ランダム化、用量選定の Phase II 臨床試験 ※ ¨ [ ※← temsirolimus の安全性を評価した ]_ に研究者として参加した。当該試験では、92 名の転移性の乳ガンの患者さんを対象に、3 種類の用量をテストしたが、最も忍容性が良好であったのは※であった [ ※=temsirolimus 30mg/ 日を 5 日間投与を 2 週間ごとと、経口 letrozole を毎日を併用 ] _。また、この試験からは、計画外の分析の結果、当該レジメンにより、進行なし生存が長くなるらしいことが示された。

上記のレジメンは現在、¨臨床試験 ※ ¨で、転移性の乳ガンに対する第 1 線のホルモン療法として評価中である [ ※←はるかに大規模な、ランダム化、ダブルブラインド、プラセボ対照の有効性評価試験 ] _。

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転移性乳ガンでの化学療法の注意点


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化学療法は、現在でも乳ガン治療の主体である。どんな問題が、転移性の乳ガンに対する化学療法に関連して重要であろうか。

この点で、依然として未解決であるのが、併用化学療法と単剤の化学療法とのいずれが利益が大きいかという問題である。この問題は、引き続き、¨患者さんたち ※ ¨にとって重要である [ ※← ER-、及び、HER2- の病気、又は、病気がホルモン療法や trastuzumab では難治性となっている、又は、症状のコントロールや生存を伸ばすために化学療法だけが方法である(ような患者さんたち)] _。

併用化学療法は、当初は、より高い奏効率を伴うことが多い。しかし、¨患者さんたち ※ ¨は多くはない [ ※←強く症状性で、より強い毒性と引き換えででも、当初の高い奏効率で利益が得られる(ような患者さんたち)] _。

今までのところ、¨適切にデザインされた臨床試験 ※ ¨は存在していない [ ※←併用化学療法による生存利益を示しつつ、単剤のほうのグループの患者さん数を十分に多数に組込み、こちらで病気が進行した場合には、開発中の化学療法へ移行であるような ]_。つまり、今までの臨床試験では、そのような意味で、適切な比較ができていない。この問題は、化学療法剤をテストする場合にはいつも現れる問題である。

しかし、上記のことは、生物学的治療薬( しばしば標的治療薬 )を化学療法と併用する場合にはあてはまらない。このことの古典的な例が、HER2+ のケースの患者さんに於いて、化学療法と trastuzumab との併用と、化学療法単独とを比較した最初のランダム化試験である。この試験では、☆であるにも関わらず、併用化学療法グループのほうで、全体的な生存利益が明確に示された [ ☆←化学療法単独グループの中の相当数の患者さんが、病気が進行した時点で、trastuzumab の投与を受けた(にも関わらず) ] _。

上記の臨床試験では、trastuzumab のみというグループは設定していなかったが、この選択肢はとくに、¨患者さんたち ※ ¨に於いて高度に魅力的であり、忍容性は非常に良好である [ ※←症状が最小限、又は、みられない(ような患者さんたち) ] _。

また、既存の化学療法剤( 経口 capecitabine のような )を、いかにしてベストに使用するか、も重要な問題である。capecitabine は、完全な¨例 ※ ¨の一つである [ ※←潜在的に非常に利便性が高く、忍容性良好であり、しかも、投与スケジュールが十分に確立していない(ような例) ] _。現在我々は、Johns Hopkins に於いて、投与スケジュールに関する研究を実施中である。

さらに、いわゆる「三重陰性( ER-、PR-、HER2-)」のケースに対する最適な化学療法レジメンを明らかにする必要がある( 多分、EGFRやc-kit経路を標的とするようなレジメンとなるであろう )。

もう一つ、我々が間もなく直面するであろう問題は、☆をどのようにして治療すべきかという問題である [ ☆=HER2+ の乳ガンで、補助療法として trastuzumab の投与を受けていたが、高度に難治性の転移性疾患として再発したケース ] _。このようなケースに対し、trastuzumab を再度使用するのか、他の薬( bevacizumab や multi-EGFR tyrosine kinase inhibitors )を使用するのか、という問題を解決する必要があるであろう。

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専門家最終コメント


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我々は実際のところ、乳ガンの治療に関する、より合理的な時代に入った。私は「ガンとの戦い」という言い方が嫌いであるが、そのような言い方と同様に、我々は、絨毯爆撃をしていた時代から、賢い爆撃の時代に入ったのである。我々は、☆の点で、より賢くなりつつある [ ☆=特定の患者さん層での奏効を予測するマーカーを見出しつつある ] _。過去にないほど、我々は、☆に高度に依存するようになっている [ ☆=マーカー( ER、HER2、など)や、遺伝子発現プロファイル、に関する正確な検査値を得ること] _。

従って、我々は今や、我々の病理学の同僚たちと、連携する必要がある¨何のために? ※ ¨ [ ※←我々の患者さんが、個々の患者さんの正確な病気に対する正確な薬の投与を受けることができる(ため) ]_。

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